Синтез и получение пенициллинов

Пенициллины могут быть выделены из природных материалов биосинтетически или комбинацией методов биологического и химического синтеза.

При промышленном производстве пенициллинов сначала получают аминопенициллановую кислоту из культуры плесневого гриба Pénicillium chrysogenum или Pénicillium notatum, а затем микробиологическим или химическим способом проводят ацилирование аминогруппы карбоновой кислотой или ее хлорангидридом:

Отобранные для микробиологического синтеза в результате селекции промышленные штаммы плесени позволяют получать более 3 мг/мл бензилпенициллина за 90—120 ч ферментации, что в сотни раз больше, чем удавалось получать пенициллина из природный штаммов. В состав питательной среды обычно входит 1— 4% кукурузного экстракта, 3—5% лактозы, 1—2% глюкозы, 0,2—0,5% животного или растительного жира, небольшие количества минеральных солей.

При биосинтезе пенициллинов в питательную среду добавляют вещества – «предшественники», которые используются плесневым грибом для замещения атома водорода в аминогруппе молекул пенициллинов. В частности, при производстве бензилпенициллина предшественником служит фенилуксусная кислота или ее производные, для биосинтеза феноксиметилпенициллина — феноксиуксусная кислота и т.д. Однако не любой радикал может быть введен в молекулу пенициллинов таким способом.

Исследование биосинтеза пенициллина с помощью меченых атомов позволило установить, что формирование молекулы осуществляется за счет содержащихся в питательной среде аминокислот (цистеина, валина) и соответствующих веществ – «предшественников».

Процесс биосинтеза пенициллинов происходит в асептических условиях при непрерывной аэрации воздухом, температуре около 24°С, рН 6,0—6,5 и должен сопровождаться постоянным перемешиванием. Наличие жира в питательной среде оказывает пеногасящее действие и одновременно стимулирует процесс биосинтеза пенициллинов.

Выделение пенициллина из культуральной жидкости осуществляют фильтрованием или центрифугированием. Вначале мицелий и нерастворимые минеральные соли отделяют от культуральной жидкости. Очистку культуральной жидкости и выделение из нее пенициллина последовательно проводят способом замены растворителя (Табл. 1):

Таблица 1

Отделяют пенициллины друг от друга различными способами: адсорбционной хроматографией (на активированном угле или оксиде алюминия); распределительной хроматографией (на силикагеле) или противоточным распределением. Воду из растворов удаляют при температуре от —20 до —30°С и глубоком вакууме (лиофильная сушка) или пользуясь распылительной сушилкой, что позволяет предотвратить разложение. Кристаллические соли высокой степени чистоты получают перекристаллизацией из органических растворителей.

Особенно широко для очистки пенициллинов применяют ионообменную сорбцию. Суть метода состоит в том, что водные растворы антибиотиков пропускают через колонки с ионообменными смолами (катионитами или анионитами). В зависимости от химических свойств антибиотика и вида смолы на ней будет сорбироваться либо антибиотик, либо содержащиеся в растворе примеси. Подбирая соответствующие условия сорбции, достигают высокой степени очистки.

Бензилпенициллин и созданные на его основе многочисленные лекарственные формы отличаются наиболее высокой химиотерапевтической эффективностью и наименьшей токсичностью. Однако бета-лактамный цикл бензилпенициллина легко разрушается под действием фермента пенициллиназы (бета-лактамазы), продуцируемой многими микроорганизмами. Эти обстоятельства послужили предпосылкой создания полусинтетических пенициллинов. Решение такой сложной проблемы стало возможным,после выделения в 1957 г. 6-аминопенициллановой кислоты (6-АПК), являющейся “ядром” пенициллина. Получают 6-АПК из бензилпенициллина (или других пенициллинов), воздействуя ферментом пенициллинацилазой, продуцируемым бактериями. Реже используют химические методы расщепления пенициллинов до 6-АПК. Процесс происходит по схеме:

Извлекают 6-АПК из водного гидролизата экстракцией или с помощью ионообменной хроматографии.

На основе 6-АПК синтезировано большое количество полусинтетических пенициллинов, представляющих собой ацильные производные. В качестве ацилирующих агентов используют хлорангидриды карбоновых кислот:

Некоторые из синтезированных полусинтетических пенициллинов, сохраняя высокую эффективность и низкую токсичность бензилпенициллина, приобрели новые качества, например, повышение устойчивости и расширение спектра действия. В результате разработаны и внедрены в производство такие полусинтетические пенициллины, как оксациллин, ампициллин» карбенициллин, диклоксациллин, карфециллин и др.

О Main Aditor

Здравствуйте! Если у Вас возникнут вопросы, напишите нам на почту help@allinweb.ru

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.